新药如何“算出来”：2023上海计算生物学创新大赛结果揭晓

摘要： ...

·化合物多如牛毛，靶点信息有限，作用机制难以明确，这些使得药物发现的过程投入巨大，时间漫长。而计算生物学可以通过模拟和计算大大加快这一进程。

9月9日，“2024浦江创新论坛——上海国际计算生物学创新专题论坛”举行。该论坛以“计算生物学赋能生物医药”为主题，在论坛上，2023上海国际计算生物学创新大赛公布了获奖名单，来自上海科技大学的GeminiMol团队获得一等奖，此外还有9支队伍获奖。

大赛于2023年12月由上海市生物医药科技产业促进中心联合发起，内容为使用计算生物学方法筛选特定靶点的药物分子。比赛采用开放式报名，由主办方对入围药物分子进行实验验证。获奖者除了获得奖金外，符合条件的团队将直接被纳入上海市科委科技创新行动计划“计算生物学”专项，获得后续支持。

来自上海科技大学的GeminiMol团队获得2023上海国际计算生物学创新大赛一等奖。主办方供图

本届比赛的赛题是筛选对NMDA受体亚型GluN1/GluN3A具有高活性的药物分子。NMDA（N-methyl-Daspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）受体与多种疾病相关，如脑卒中、抑郁症、癫痫、阿尔兹海默病、疼痛等，是神经疾病最热门的药物靶点之一。

“作为一种与离子通道有关受体，NMDA的亚型GluN3A尚未被广泛开发，关于其蛋白结构和小分子调节剂的信息非常匮乏。”大赛的出题人之一、中国科学院上海药物研究所研究员、中国科学院上海分院副院长高召兵介绍道。

所谓“离子通道”，是指一类贯穿生物膜且能通透特定离子的亲水性蛋白质孔道，它们如同“网关”一般，帮助细胞与外界进行信号沟通，具有重要的生物调控功能。相关的离子通道受体能够改变其功能，是重要的药物靶点。

当我们服下药物时，药物分子作为配体会与身体里特定的受体结构相结合，进而干预生物过程，发挥药效。这些能被识别和结合的结构就是药物的“靶点”，常见的靶点包括蛋白质、核酸、离子通道等。而药物发现就是寻找有效靶点和化合物的过程。

化合物多如牛毛，靶点信息有限，作用机制难以明确，这些使得药物发现的过程投入巨大，时间漫长。而计算生物学可以通过模拟和计算大大加快这一进程。

作为离子通道的研究者，高召兵希望通过这次大赛鼓励研究者对GluN3A亚型进行探索。由于这一亚型受体的结构尚不完全明确，已知的对其具有活性的化学分子也比较少，要进行分子筛选，如同在不知道锁孔形状的情况下寻找钥匙，非常困难。

通过大数据和算法，各个参赛团队得以找到解决问题的突破口。本届大赛获得一等奖的GeminiMol团队就使用了配体分子比对的方式，首先对一些活性分子结构进行量化表征，在其基础上对分子之间的相似性进行量化表征，接着将这一模型放到药物-靶点、药物属性等大数据集中进行机器学习训练。

“由于是基于配体对比，这种方法并不是非常需要受体结构的信息。”GeminiMol团队成员、上海科技大学生命学院研究生王世航告诉澎湃科技，他们团队的模型所筛选得到的药物分子在主办方的实验验证中展现了很好的活性。综合“干实验”（计算模拟）和“湿实验”（生物实验）得分，GeminiMol取得了本次比赛最好成绩。

在有限的信息下，通过综合大量数据线索来进行建模预测，是计算生物学助力药物发现的主要方式。高召兵提到，这次比赛入围的86支团队不仅通过机器学习算法从1800万种化合物中筛选出了1023个分子进行验证，也对GluN3A的结构功能作出了探索。 

他也表示，计算技术虽然大大推动了药物分子的探索，但搞懂药物作用背后的生物机制才是生物医药探索的基石：“我发现很多同学对算法非常了解，对蛋白质有些了解，而对离子通道受体不是太了解。一款药物的成功，能够解释它的生物机制是必不可少的。”

除了药物发现之外，以AI（人工智能）技术为代表的计算技术已经在生物和医疗领域的各个环节发挥了巨大的作用。在论坛上，高召兵、匈牙利塞梅维什大学副校长（科研与创新）彼得·费迪南迪、华为云医疗首席科学家乔楠、复旦大学附属华山医院神经内科主任王坚、复旦大学赵兴明教授分别围绕离子通道药物研发、人工智能助力心血管疾病miRNA药物研发、AI医疗产品应用场景、AI诊断帕金森疾病和大脑建模等话题展开分享。

据悉，浦江创新论坛是由中国科技部和上海市人民政府共同主办的具有广泛影响力的高层次国际创新论坛。2024第十七届浦江创新论坛以“共享创新 共塑未来——构建科技创新开放环境”为主题，探讨如何推动科技开放合作，积极融入全球创新网络，深度参与和引领全球科技治理，同世界各国携手打造开放、公平、公正、非歧视的国际科技发展环境。